《一路向南》讲述一系列角色在一个孤立的沙漠道路上遇到了邪恶力量的故事。电影一共分成五个故事，第一个故事，米奇和杰克来到一家加油站，他们的四周充满了像骷髅一样的怪物，两个人想要逃离这个地方，却发现自己不管怎么努力，最后总会回到加油站的门口，最终两人被怪物杀死。第二个故事是3名爵士乐女孩的汽车遇到了故障，她们选择搭乘一对夫妇的汽车，并来到夫妇的家里，结果发现这个家里弥漫着古怪的气息，几个人想要求救，却发现为时已晚

第三个故事讲述独自开车夜归的男人卢卡斯不幸撞到一名掏出来的爵士女孩，他想要报警求救，却不知道自己所处的地理位置，无奈之下，卢卡斯选择带着女孩前往附近的城镇进行治疗，却发现医院里空无一人。第四个故事讲述破旧的酒吧里，一名持枪的男子正在寻找自己失踪的妹妹，却没有意识到这是一个诡异的地方。第五个故事讲述一家三口回到家里，突然有几个头戴面具的男人闯了进来，此时的男主人还不知道自己将要付出怎样的代价。